Table of Contents
Advertisement
Available languages
Available languages
Grupa poddana badaniu OCT po 180 dniach (N = 13) dostarczyła 671 widocznych rozpórek
rusztowania do oceny wzrokowej; 93% ocenianych rozpórek wykazało dobre przyleganie
do ściany naczynia, a 99% rozpórek było pokrytych przez tkanki. Grupa kolejnych badań
OCT (N = 7) obejmowała seryjne dane po 180 dniach i 2 latach od zabiegu (populacja
zgodna z intencją leczenia). Ilość widocznych rozpórek zmniejszyła się z 403 wyjściowo
do 368 po 180 dniach i do 264 po 2 latach obserwacji (zmniejszenie o 34,5% po dwóch
latach), wszystkie były dobrze pokryte i przylegały do ściany naczynia. Analizy przedkliniczne
bezpośrednio porównujące badanie OCT przed wszczepieniem do histologii po wszczepieniu
wskazują brak występowania korelacji pomiędzy występowaniem lub brakiem widocznych
w OCT elementów strukturalnych (widocznych rozpórek) a występowaniem lub brakiem
polimeru kwasu polimlekowego w naczyniu. Stąd występowanie elementów strukturalnych
(widocznych rozpórek) w OCT nie zawsze świadczy o braku resorpcji, ale ich brak
potwierdza resorpcję. Kształt światła naczynia był regularny, z gładkimi, dobrze zaznaczonymi
granicami we wszystkich przypadkach; nie obserwowano tkanek wewnątrz światła naczynia.
Co ważne, minimalna i średnia powierzchnia światła naczynia zmniejszyła się istotnie w
okresie po zabiegu do 180. dnia, ale wzrosła numerycznie w okresie pomiędzy 180. dniem
a 2. rokiem.
8.2.4
Wyniki funkcji wazomotorycznej po 2 latach
Funkcja wazomotoryczna odcinków proksymalnego, leczonego i dystalnego względem
leczonego (z założonym rusztowaniem) po 2 latach była oceniana z użyciem niezależnego od
śródbłonka czynnika obkurczającego naczynia — maleinianu metyloergonowiny (Metergina,
Novartis, Bazylea, Szwajcaria) lub zależnego od śródbłonka czynnika obkurczającego naczynia
— acetylocholiny (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokio, Japonia), w zależności od lokalnej praktyki.
W grupie meterginy (N = 7) istotne obkurczenie naczynia obserwowano w odcinkach
proksymalnym i leczonym (Rysunek 1). W grupie acetylocholiny (N = 9) pomimo, że
całkowita zmiana wymiarów naczynia nie była statystycznie znacząca, rozszerzenie
naczynia zaobserwowano u pięciu pacjentów. W porównaniu do wartości wyjściowych
(przed podaniem acetylocholiny) nitraty spowodowały znaczące rozszerzenie w segmencie
z rusztowaniem i w segmencie dystalnym po 2 latach. Wyniki te sugerują potencjalne
przywrócenie funkcji wazomotorycznej w leczonych segmentach, gdy Absorb BVS w grupie
A uległ resorpcji. Dalsze dane na temat odpowiedzi naczyniowej będą zbierane w trakcie
trwania bieżących badań klinicznych.
Porównania w parach pomiędzy różnymi punktami w czasie wykonano przy użyciu testu
Wilcoxona dla par obserwacji dla zmiennych ciągłych.
Rysunek 1: Wyniki prób z acetylocholiną i meterginą w odcinkach proksymalnym,
z rusztowaniem i dystalnym
8.2.5
Omówienie
W niniejszym prospektywnym, otwartym i prowadzonym w jednej grupie badaniu system
Absorb BVS okazał się bezpieczny i skuteczny w okresie wczesnym oraz po 30 dniach
od wszczepienia: 100% współczynnik udanych zabiegów, 94% współczynnik udanego
zastosowania urządzenia oraz skuteczna rewaskularyzacja leczonej zmiany na podstawie
badań angiograficznych i IVUS po zabiegu. Doskonałe wyniki bezpieczeństwa utrzymują się
przez 5 lat; w tym czasie nie odnotowano zgonów sercowych, niedokrwienia pochodzącego
z rewaskularyzowanego naczynia (ID-TLR) lub zakrzepicy w rusztowaniu oraz zarejestrowano
tylko jeden zawał mięśnia sercowego bez załamka Q. Pomimo przerwania podawania
pochodnych tienopirydyny, nie wystąpiła zakrzepica w rusztowaniu ani nie stwierdzono
dodatkowej restenozy spowodowanej niedokrwieniem leczonej zmiany po 5 latach.
Użycie wielu metod obrazowania przyniosło szereg ważnych wniosków. Dane angiograficzne
po 180 dniach pokazały akceptowalną późną utratę światła naczynia w rusztowaniu
równą 0,43 mm, wyższą niż obserwowana w badaniu stentów XIENCE V po 6 miesiącach
(badanie SPIRIT FIRST) i prawdopodobnie spowodowaną remodelingiem bioaktywnym lub
mechaniczną późną utratą światła. Wyniki badania IVUS ujawniły niewielki przerost neointimy
w rusztowaniu: zmniejszenie objętości wewnątrz rusztowania o 5,32%, objętość neointimy
wewnątrz rusztowania 4,09 mm
. Powyższe dane potwierdziły pozytywny wpływ leku na
3
hamowanie restenozy.
Po 2 latach wyniki badań angiograficznych wykazały dopuszczalną po 2 latach późną utratę
światła naczynia w rusztowaniu równą 0,48 mm, stanowiącą minimalną zmianę wobec
wyniku od 6. miesiąca (0,43 mm) do 2 lat. W przeciwieństwie do powyższych danych,
wyniki badań IVUS oraz OCT świadczą o późnym poszerzaniu światła naczynia między
6. miesiącem a 2. rokiem badania. Przeciwstawne wnioski dotyczące późnych zmian
wymiarów światła naczynia pomiędzy angiografią i obrazowaniem wewnątrznaczyniowym
oczekują na potwierdzenie w przyszłych badaniach klinicznych.
Po 2 latach zmniejszenie masy cząsteczkowej oraz masy występowało w tak znacznym
stopniu, że implant tracił echogeniczność i rozpórki przestawały być widoczne metodami
ultrasonografii wewnątrznaczyniowej; pozostawały jedynie nieliczne widoczne w IVUS
elementy strukturalne. Widoczne w badaniu OCT cechy związane z gojeniem naczynia
występowały u niektórych pacjentów. U tych pacjentów w badaniu OCT stwierdzano
optycznie jednorodną strukturę ściany naczynia co, biorąc pod uwagę również potencjalne
przywrócenie wazomotoryki naczynia, sugeruje gojenie się tętnicy.
EL2103340 (4/24/15)
Page 62 of 137
RELEASED
8.3
ABSORB – grupa B
8.3.1
Metodologia i stan obecny
Na podstawie solidnego profilu bezpieczeństwa obserwowanego w grupie A dla systemu
Absorb BVS 19 marca 2009 roku rozpoczęto grupę B badania ABSORB w celu oceny
systemu Absorb BVS w prospektywnym, otwartym rejestrze wieloośrodkowym. Uczestnicy
z maksymalnie dwiema powstałymi de novo zmianami w natywnych tętnicach wieńcowych
w oddzielnych naczyniach osierdziowych o nominalnej średnicy 3,0 mm ocenianej wzrokowo
i długości zmian(y) ≤ 14 mm byli włączani do badania i poddawani wszczepieniu jednego
systemu Absorb BVS 3,0 x 18 mm przypadającego na jedną leczoną zmianę. W badaniu
uczestniczyło dwanaście ośrodków klinicznych z Europy, Australii i Nowej Zelandii.
Rekrutację 101 pacjentów (45 pacjentów w grupie 1 z kontrolnym badaniem obrazowym po
180 dniach i po 2 latach oraz 56 pacjentów w grupie 2 z kontrolnym badaniem obrazowym
po 1 roku i po 3 latach) w grupie B zakończono 6 listopada 2009 roku. Obecnie dostępne
są wyniki po procedurze, po 6 miesiącach, 9 miesiącach, po 1 roku, 2 latach i 3 latach.
Dodatkowo dostępne są wyniki badania angiograficznego i IVUS po 2 latach dla pacjentów
z podgrupy 1 i podobne dane po 1 roku oraz 3 latach dla pacjentów z podgrupy 2. Trwają
badania kontrolne. Kontrola prowadzona będzie przez 5 lat od rozpoczęcia badania.
8.3.2
Wyniki leczenia dla całej grupy B
Tabela 5 pokazuje wyniki kliniczne w ciągu 4 lat dla wszystkich pacjentów grupy B badania
ABSORB (101 pacjentów).
Tabela 5: Hierarchiczne wyniki badań w grupie B (populacja ITT)
30 dni 6 miesięcy 9 miesięcy 1 rok
N = 101 N = 101 N = 101 N = 101 N = 100* N = 100* N = 99**
0
0
0
0
Zgon sercowy, %
Zawał mięśnia
sercowego,
2,0 (2)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
% (n)
Zawał serca
(MI) z
0
0
0
0
załamkiem Q
Zawał
mięśnia
sercowego
2,0 (2)
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
bez
załamka Q
TLR
spowodowana
0
2,0 (2)
2,0 (2)
4,0 (4)
niedokrwieniem,
% (n)
poprzez PCI
0
2,0 (2)
2,0 (2)
4,0 (4)
poprzez
0
0
0
0
CABG
MACE
spowodowane
niedokrwieniem
(zgon sercowy,
2,0 (2)
5,0 (5)
5,0 (5)
6,9 (7)
MI lub TLR na tle
niedokrwienia),
% (n)
Zakrzepica w
0
0
0
0
rusztowaniu, (%)
Dane podane w % (liczba pacjentów); MACE = (zgon sercowy, MI lub TLR na tle
niedokrwienia)
* Utracono kontakt z jednym pacjentem na etapie po wizycie po 2 latach
** Jeden pacjent wcześnie zakończył udział w badaniu, nie wystąpiły u niego żadne
zdarzenia związane z bezpieczeństwem i w konsekwencji usunięto go z licznika
i mianownika w kolumnie 4 lata.
W całej grupie B (101 pacjentów) wystąpiły trzy zawały mięśnia sercowego bez załamka
Q: dwa w trakcie hospitalizacji oraz jeden w 43. dniu po zabiegu. Zarejestrowano siedem
przypadków ID-TLR poprzez PCI w ciągu 4 lat. Ogólny współczynnik występowania
incydentów MACE po 4 latach wyniósł 10,1%; nie zarejestrowano przypadków zgonów
sercowych ani zakrzepicy w rusztowaniu według protokołu oraz zgodnie z definicją
organizacji ARC.
Wyniki dla całej grupy B po 4 latach (101 pacjentów) są liczbowo wyższe od wyników
grupy A (30 pacjentów) po 4 latach. Wyniki leczenia po 48 miesiącach wskazują na
wskaźnik występowania poważnych incydentów wieńcowych wynoszący 3,4% oraz
10,1% odpowiednio w grupie A i całej grupie B badania ABSORB. Ponadto nie stwierdzono
przypadków zgonów sercowych ani zakrzepicy w rusztowaniu w żadnej z grup. Wyniki
leczenia w grupie B nadal potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo stosowania systemu
ustalone w grupie A badania.
8.3.3
Wyniki angiograficzne, ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) i OCT
po 180 dniach, 1 roku, 2 oraz 3 latach
Wyniki angiograficzne po 180 dniach dla podgrupy 1 grupy B (grupa B1) wykazały późną
utratę światła równą 0,19 mm (N = 42), co jest wartością porównywalną do 0,10 mm
późnej utraty światła (N = 23) dla systemu stentu wieńcowego uwalniającego ewerolimus
XIENCE V (XIENCE V EECSS) 3,0 x 18 mm stwierdzanej w badaniu SPIRIT FIRST First-In-
Man i lepszą od wyniku 0,43 mm w grupie A (N = 26).
Po 180 dniach wyniki badania IVUS w grupie B1 pokazały ograniczony przerost neointimy
w rusztowaniu; zmniejszenie objętości (VO) wyniosło 1,2% (N = 40), a powierzchnia
przerostu neointimy wynosiła 0,08 mm
(N = 40). Powyższe wyniki korzystnie prezentują
2
się w porównaniu do systemu XIENCE V EECSS w badaniu SPIRIT FIRST (VO 8,0% [N = 21]
oraz powierzchnia NIH 0,56 mm
[N = 21]) oraz do wyników grupy A (VO 5,3% [N = 25]
2
oraz powierzchnia NIH 0,29 mm
[N = 25]). Podobnie jak w grupie A, wyniki badania
2
IVUS po 6 miesiącach pokazały istotne zmniejszenie średniej powierzchni światła naczynia
(6,60 ± 1,22 mm
[N = 37] po zabiegu w porównaniu z 6,37 ± 1,12 mm
2
180 dniach, p = 0,0048). Powierzchnia naczynia pozostała porównywalna między badaniem
wyjściowym i w kontroli po 180 dniach (14,22 ± 3,75 mm
2
z 14,49 ± 3,67 mm
[N = 37]), wskazując brak występowania istotnego remodelingu
2
odśrodkowego i dośrodkowego.
Wyniki angiograficzne po 1 roku dla podgrupy 2 grupy B (grupa B2) wykazały późną utratę
światła równą 0,27 mm (N = 56), co jest wartością porównywalną do 0,23 mm późnej
utraty światła (N = 22) dla XIENCE V 3,0 x 18 mm stwierdzanej w badaniu SPIRIT FIRST. Po
1 roku wyniki badania IVUS w grupie B2 (N = 54) pokazały ograniczony przerost neointimy
w rusztowaniu, a odsetek zwężenia pola w rusztowaniu i powierzchnia przerostu neointimy były
minimalne (odpowiednio 1,43% i 0,09 mm
). Z czasem obserwowano statystycznie znamienne,
2
lecz nieistotne klinicznie zwiększenie całkowitego pola powierzchni blaszki miażdżycowej
z jednoczesnym zwiększeniem pola powierzchni naczynia. Co więcej, średnia powierzchnia
Printed on : 04/29/2015
światła naczynia pozostała stabilna od wykonania zabiegu (6,31 ± 0,95 mm
(6,33 ±1,17 mm
). W badaniu OCT nie stwierdzono znaczącej zmiany w średniej i minimalnej
2
powierzchni rusztowania po zabiegu i po 1 roku (N = 21). Zaobserwowano zmniejszenie
minimalnej powierzchni światła, a średnia powierzchnia światła zmniejszyła się znacząco
w wyniku zwiększenia średniej powierzchni neointimy (1,34 ± 0,67 mm
nieistotna. Stenoza powierzchni światła zwiększyła się znamiennie pod względem statystycznym
z 20,2% po zabiegu do 26,9% po 1 roku, ale była klinicznie nieistotna. Dane te dostarczają
dalszego potwierdzenia, że nie występowało zmniejszenie powierzchni rusztowania.
Wyniki obrazowania po 2 latach dla podgrupy 1 grupy B (grupa B1) wykazały późną utratę
światła naczynia w rusztowaniu równą 0,27 mm (N = 38), co jest wartością porównywalną
do późnej utraty światła stwierdzonej po 1 roku dla grupy B2, ale mniejszą od 0,33 mm
(N = 83) stwierdzonej w przypadku XIENCE V w badaniu SPIRIT II. Dane IVUS po 2 latach
(N = 33) ujawniły fakt unikatowy dla Absorb BVS, to jest średnie powiększenie powierzchni
rusztowania w okresie pomiędzy 6. miesiącem oraz 2. rokiem (6,42 w porównaniu
do 7,08 mm
, p < 0,0001) To powiększenie było większe od stwierdzonego wzrostu
2
przerostu neointimy i towarzyszyło mu późne zwiększenie średniej powierzchni światła
naczynia (6,36 w porównaniu do 6,85 mm
z porównywalną sparowaną (seryjną) analizą po zabiegu, po 6 miesiącach i po 2 latach.
Podobnie dane OCT (N = 23) były zgłaszane wraz ze sparowaną (seryjną) analizą i wykazały,
że w okresie od 6 miesięcy do 2 lat średnia powierzchnia rdzenia rozpórki zmniejszyła się
z 0,20 do 0,15 mm
, (p < 0,0001), zaś średnia powierzchnia neointimy zwiększyła się,
2
ale pozostała minimalna po 2 latach (1,43 w porównaniu do 2,11 mm
średnia powierzchnia światła naczynia pozostała niezmieniona. Ponadto średnia powierzchnia
rusztowania zwiększyła się z 7,47 na 8,24 mm
2 lat, wskazując na utratę integralności mechanicznej rusztowania i potencjalne rozszerzenie
2 lata
3 lata
4 lata
naczynia. Pokrycie rozpórki rusztowania neointimą było niemal kompletne po 6 miesiącach
(98%) i po 2 latach (99%).
0
0
0
Po 3 latach od zabiegu, wyniki IVUS dla podgrupy 2 grupy B (grupa B2, N=44) wykazały
powiększenie rusztowania (średnia powierzchnia rusztowania rzędu 6,35 ± 0,99 mm
1 roku w porównaniu do 7,08 ± 1,55 mm
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
średnią powierzchnię naczynia (6,35 ± 1,17 mm
6,81 ± 1,62 mm
po 3 latach, p = 0,0006). Późne powiększenie światła naczynia jest
2
szczególnie interesujące, ponieważ zachowano powierzchnię naczynia (średnia powierzchnia
0
0
0
naczynia rzędu 14,43 ± 2,64 mm
3 latach, p = 0,407) pomimo zwiększenia powierzchni neointimy (0,08 ± 0,13 mm
1 roku w porównaniu do 0,28 ± 0,41 mm
3 latach (N = 18) także wykazały powiększenie rusztowania pomiędzy 1 rokiem a 3 latami
(średnia powierzchnia rusztowania rzędu 7,51 ± 0,95 mm
3,0 (3)
3,0 (3)
3,0 (3)
z 8,64 ± 2,15 mm
po 3 latach, p = 0,0008). Powierzchnia światła naczynia pozostała
2
względnie stabilna (6,01 ± 1,29 mm
po 3 latach, p = 0,679). Powierzchni naczynia nie mierzono, ponieważ OCT nie może
wyznaczyć granicy zewnętrznej błony sprężystej. Ogólnie, przerost neointimy pozostawał
niewielki, chociaż obserwowano wzrost w przeroście neointimy pomiędzy 1 rokiem a
6,0 (6)
7,0 (7)
7,0 (7)
3 latami (średnia powierzchnia neointimy 1,41 ± 0,68 mm
z 2,35 ± 0,68 mm
po 3 latach, p < 0,0001).
2
6,0 (6)
7,0 (7)
7,0 (7)
8.3.4
Omówienie
Do badania włączono 101 pacjentów, a dane kliniczne dostępne są z okresu 4 lat obserwacji
0
0
0
dla całej grupy. Dodatkowo dostępne są dane z badań obrazowych po 180 dniach i po
2 latach dla 45 pacjentów w grupie B1 oraz po 1 roku oraz 3 latach dla 56 pacjentów
w grupie B2. Sumarycznie system Absorb BVS okazał się bardzo skuteczny (98%
współczynnik udanych zabiegów, 100% współczynnik udanych zastosowań urządzenia)
oraz bezpieczny w okresie do 3 lat od implantacji. Po 4 latach współczynnik występowania
9,0 (9)
10,0 (10) 10,1 (10)
incydentów MACE pozostawał niski i wynosił 3,4% i 10,1% odpowiednio w grupie A i B
badania ABSORB. Ponadto nie stwierdzono przypadków zgonów sercowych ani zakrzepicy
w rusztowaniu w żadnej z grup. Na podstawie tych wyników można stwierdzić, że
w badaniach grupy A i B udało się zachować skuteczność i bezpieczeństwo.
Badania obrazowe grupy B wykazały, że między 1 a 3 rokiem stabilizuje się późna
0
0
0
utrata światła naczynia w rusztowaniu. W grupie B1 i grupie B2 wyniki IVUS wskazują
na późne rozprężanie rusztowania, a wymiary światła, odpowiednio pomiędzy
6 miesiącami a 2 latami, oraz pomiędzy 1 rokiem i 3 latami były zgodne z rozprężaniem
rusztowania zaobserwowanym za pomocą OCT. Wyniki te sugerują, że bioresorpcji
rusztowania towarzyszyła utrata integralności strukturalnej. Zjawisko to jest unikalne dla
bioresorbowalnych rusztowań naczyniowych i pozostaje w przeciwieństwie do seryjnego
obrazowania IVUS metalicznych stentów uwalniających lek, przy czym nie obserwowano
późnego rozszerzania światła
5 lat od rozpoczęcia badania.
8.4
ABSORB EXTEND
Podstawowym celem badania ABSORB EXTEND jest kontynuacja oceny bezpieczeństwa
i działania systemu Absorb BVS w większej populacji pacjentów i w szerszym zakresie
geograficznym. W tym badaniu zbierane są dane kliniczne bez skutków intensywnego
obrazowania. Leczone zmiany są nieco mniej złożone niż te, które były brane pod uwagę
w poprzednich badaniach ABSORB. Dopuszczalne są dłuższe zmiany, leczone zaplanowanym
nakładaniem się kolejnych stentów systemu Absorb BVS lub użyciem dłuższych stentów
Absorb BVS, gdy będą dostępne. W poniższym rozdziale opisano pokrótce plan badania oraz
pośrednie wyniki leczenia w ramach badania ABSORB EXTEND.
8.4.1
Metodologia i stan obecny
Badanie ABSORB EXTEND to prospektywne, otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne,
prowadzone w jednej grupie, w którym planuje się zarejestrowanie do 1000 pacjentów
w maksymalnie 100 ośrodkach na całym świecie. U każdego pacjenta będą leczone
maksymalnie dwie powstałe de novo zmiany w natywnych tętnicach wieńcowych w różnych
naczyniach osierdziowych. Do badania ABSORB EXTEND można rejestrować pacjentów o
docelowej długości zmiany ≤ 28 mm i rozmiarach naczyń referencyjnych odpowiednich
do leczenia systemem Absorb BVS. System Absorb BVS o wymiarach 3,0 x 18 mm był
dostępny od momentu rozpoczęcia rejestracji pacjentów do udziału w badaniu. Systemy
o wymiarach 3,0 x 28 mm, 2,5 x 18 mm, 2,5 x 28 mm, 3,5 x 12 mm, 3,5 x 18 mm
i 3,5 x 28 mm zostaną włączone do badania, gdy staną się dostępne. Rekrutację do badania
ABSORB EXTEND zakończono z wynikiem 812 pacjentów w październiku 2013 roku.
Pacjentów będzie się obserwować przez okres do 3 lat.
8.4.2
Zestawienie wyników klinicznych z okresu 1 roku (z odcięciem danych
pośrednich)
W przypadku 605 pacjentów zarejestrowanych do badania ABSORB EXTEND na dzień
3 grudnia 2012 r. uzyskano dane z badań kontrolnych po 37 dniach (30 dni ± 7-dniowe
[N = 37] po
2
okno czasowe), 194 dniach (180 dni ± 14-dniowe okno czasowe) i 393 dniach
(365 dni ± 28-dniowe okno czasowe) dla odpowiednio 591, 537 i 450 pacjentów
[N = 37] w porównaniu
(Tabela 6). Złożone punkty końcowe są prezentowane za pomocą definicji protokołu do
zawału mięśnia sercowego. Złożone punkty końcowe są otrzymane na podstawie obliczeń
niehierarchicznych, chyba że zaznaczono inaczej.
Claessen BE, Beijk MA, Legrand V, Ruzyllo W, Manari A, Varenne O, Suttorp MJ, Tijssen
1
JG, Miquel-Hebert K, Veldhof S, Henriques JP, Serruys PW, Piek JJ. Two-year clinical,
angiographic, and intravascular ultrasound follow-up of the XIENCE V everolimus-eluting
stent in the treatment of patients with de novo native coronary artery lesions: the SPIRIT II
trial. Circ Cardiovasc Interv. 2009 Aug;2(4):339-47.
) do 1 roku
2
), ale była klinicznie
2
, p = 0,0105). Ustalenia IVUS były zgłaszane
2
, p < 0,0001), a
2
(p = 0,0155) w okresie od po zabiegu do
2
po
2
2
po 3 latach, p < 0.0001) oraz zwiększoną
po 1 roku w porównaniu do
2
po 1 roku w porównaniu do 14,58 ± 2,67 mm
po
2
2
po
2
po 3 latach, p < 0,0001). Wyniki OCT po
2
po 1 roku w porównaniu
2
po 1 roku, w porównaniu z 6,09 ± 1,67 mm
2
2
po 1 roku w porównaniu
2
. Trwają badania kontrolne. Kontrola prowadzona będzie przez
1
Advertisement
Table of Contents
