Abbott Absorb GT1 Bioresorbable Vascular Scaffold System Manual page 11

7.2 Mögliche Komplikationen
Folgende Komplikationen können u. a. aus PCI, Behandlungsverfahren und der Implantation
eines koronaren Gerüsts in nativen Koronararterien resultieren:
• Akuter Verschluss • Infektion und Schmerzen
• Komplikationen an der Zugangsstelle • Verletzung der Koronararterie
• Allergische Reaktion auf bzw. • Myokardiale Ischämie
Überempfindlichkeit gegenüber
• Myokardinfarkt
Kontrastmitteln oder den
• Übelkeit und Erbrechen
Polymeren Poly(L-Lactid) (PLLA)
• Palpitationen
und Poly(D,L-Lactid) (PDLLA)
• Perikarderguss
sowie Arzneimittelreaktionen auf
• Perikarditis
Thrombozytenaggregationshemmer
• Periphere Ischämie (infolge von
oder Kontrastmittel
Gefäßverletzung)
• Aneurysma
• Periphere Nervenschädigung
• Arrhythmien, atrial und ventrikulär
• Lungenödem
• Arterienperforation
• Aneurysma spurium (Pseudoaneurysma)
• Arterienruptur
• Niereninsuffizienz/-versagen
• Arteriovenöse Fistel
• Restenose des gerüstgestützten
• Transfusionsbedürftige
Segments
Blutungskomplikationen
• Schock
• Herzstillstand
• Schlaganfall/zerebrovaskuläres Ereignis
• Herz-, Lungen- oder Nierenversagen
und TIA
• Perikardtamponade
• Totalverschluss der Koronararterie
• Koronararterienspasmus
• Instabile oder stabile Angina pectoris
• Koronararterien- oder Gerüstembolie
• Vaskuläre Komplikationen, einschließlich
• Koronararterien- oder Gerüstthrombose
an der Eintrittsstelle, die eine
• Tod
Gefäßreparatur erforderlich machen
• Dissektion der Koronararterie
können
• Distale Embolisierung (Luft, Gewebe
• Ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich
oder Thrombose)
Kammerflimmern und ventrikulärer
• Notfallmäßiger oder nicht notfallmäßiger
Tachykardie
chirurgischer Eingriff
• Gefäßdissektion
• Fieber
• Hypotonie/Hypertonie
Komplikationen in Verbindung mit der täglichen oralen Verabreichung von Everolimus von
1,5 mg/Tag bis 10,0 mg/Tag sind in der Fachinformation und der Produktbeschriftung des
Arzneimittels angegeben. Die nachstehend beschriebenen Risiken schließen die zu
1, 2, 3, 4, 5
erwartenden Komplikationen ein, die für die herzkranke Bevölkerung unter Kontraindikationen,
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in der Everolimus-Produktbeschriftung und
Fachinformation und/oder in Häufigkeiten von ≥ 10 % in klinischen Studien bei der oralen
Verabreichung von Everolimus für verschiedene Indikationen beobachtet wurden. Bitte die
Fachinformation und Produktbeschriftung der Arzneimittel beachten
Informationen und Angaben zu selteneren Komplikationen zu erhalten.
• Bauchschmerzen • Veränderungen von Laborwerten
(Anstieg von Serumkreatinin,
• Anämie
Proteinurie, Hypokaliämie,
• Angioödem
Hyperglykämie, Dyslipidämie
• Arterielle thrombotische Ereignisse
einschließlich Hypercholesterinämie
• Blutungen und Koagulopathie
und Hypertriglyzeridämie; pathologische
(einschließlich hämolytisch-
Ergebnisse bei Leberfunktionstests;
urämisches Syndrom, thrombotisch-
Abnahme von Hämoglobin,
thrombozytopenische Purpura und
Lymphozyten, neutrophilen Granulozyten
thrombotische Mikroangiopathie)
und Thrombozyten)
• Verstopfung
• Lymphom und Hautkrebs
• Husten
• Männliche Infertilität
• Diabetes mellitus
• Übelkeit
• Durchfall
• Nephrotoxizität (in Kombination mit
• Dyspnoe
Cyclosporin)
• Embryonale/fötale Toxizität
• Nichtinfektiöse Pneumonitis
• Kopfschmerzen (einschließlich interstitielle
Lungenerkrankung)
• Leberarterienthrombose
• Mundulzera
• Leberstörungen (einschließlich Hepatitis
und Gelbsucht) • Schmerzen
• Überempfindlichkeit gegen Everolimus- • Pankreatitis
Wirkstoff, andere Rapamycin-Derivate
• Perikarderguss
• Hypertonie
• Peripheres Ödem
• Infektion (Bakterien-, Pilz-, Virus- oder
• Pleuraerguss
Protozoen-Infektionen, einschließlich
• Pneumonie
Infektionen mit opportunistischen
• Pyrexie
Pathogenen. Polyomavirus-assoziierte
• Ausschlag
Nephropathie (PVAN), JC-Virus-
• Nierenversagen
assoziierte, progressive multiple
Leukoenzephalopathie (PML), es • Infektion der oberen Atemwege
wurden tödliche Infektionen und Sepsis
• Harnwegsinfektion
bei Patienten mit oraler Gabe von
• Venöse Thromboembolie
Everolimus berichtet)
• Erbrechen
• Arterielle und venöse Nierenthrombose
• Wundheilungsstörungen (einschließlich
Wundinfektionen und Lymphozele)
8.0 KLINISCHE STUDIEN MIT DEM ABSORB BVS-SySTEM
Das Absorb GT1 BVS basiert auf dem Vorgängermodell Absorb BVS. Die klinischen Studien,
die in Abschnitt 8.0 beschrieben sind, wurden am Absorb BVS durchgeführt.
Das Absorb GT1 BVS besitzt denselben Expansionsmodus, dasselbe Stützmaterial, dieselbe
Gerüstbeschichtung und Wirkstoffdichte, dieselben permanenten Gerüstmarkierungen
sowie denselben Gerüstaufbau wie das Absorb BVS. Das Absorb GT1 BVS unterscheidet
sich vom Absorb BVS nur hinsichtlich des Gerüstapplikationssystems. Das Absorb GT1
Gerüstapplikationssystem verwendet dasselbe Funktionsprinzip und dieselben Materialien wie
andere Abbott Vascular RX-Stent-/Gerüstsysteme und Koronar-Dilatationskatheter.
Aufgrund der identischen Beschaffenheit des Absorb GT1-Gerüsts im Vergleich zum Absorb-
Gerüst kann vorhergesagt werden, dass die Leistung des Absorb GT1 BVS der Leistung des
Certican UK-Produktbeschriftung November 2014
1 ®
Afinitor EU-Zulassung Fachinformation Dezember 2014
2 ®
Votubia EU Fachinformation September 2014
3 ®
Afinitor US-Produktbeschriftung Dezember 2014
4 ®
Zortress US-Produktbeschriftung Februar 2013
5 ®
Siehe www.MHRA.gov.uk, www.ema.europa.eu und www.fda.gov für die neuesten Versionen
dieser Fachinformationen/Produktbeschriftungen.
EL2103340 (4/24/15)
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Absorb BVS ähnlich ist. Daher werden in diesem Abschnitt die klinischen Studiendaten für
Absorb BVS zusammengefasst.
8.1 Klinische Prüfung von ABSORB
Die klinische Erprobung von ABSORB erfolgte in einer prospektiven, einarmigen, offenen,
multizentrischen, internationalen klinischen Studie zur Beurteilung der Sicherheit und
Wirksamkeit des Absorb BVS in Koronararterien. Der Studienaufbau sah eine Aufnahme von bis
zu 30 Patienten (Kohorte A) in 4 klinischen Prüfzentren und anschließend etwa 101 Patienten
(Kohorte B) in 12 klinischen Prüfzentren in Europa und im Asien-/Pazifikraum vor.
Einschlusskriterien: Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren mit nachweislicher
Angina, Myokardischämie oder positivem Funktionstestergebnis; bei gebärfähigen Frauen
negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor dem Indexverfahren und
wirksame Empfängnisverhütung während der Teilnahme an dieser klinischen Erprobung; und
Patienten, die eine Patienteninformation/Einverständniserklärung vor Aufnahme unterzeichnet
hatten. Angiographische Einschlusskriterien: Nominaler Gefäßdurchmesser von 3,0 mm;
Läsionslänge ≤ 8 mm laut Sichtprüfung, verlängert auf ≤ 14 mm für das 3,0 x 18 mm große
Gerüst; prozentualer Durchmesser der Stenose (%DS) von ≥ 50 % und < 100 %; TIMI-Fluss
von ≥ 1. Primäre angiographische Ausschlusskriterien umfassten: Aorto-ostiale Lage; Lage
am linken Hauptstamm innerhalb von 2 mm des Abgangs der LAD oder LCX; übermäßige
Gefäßkrümmungen proximal zur oder in der Läsion; extreme Abwinkelung (≥ 90°); starke
Verkalkung; Restenose aus einem früheren Eingriff; Thrombus im Zielgefäß; andere klinisch
signifikante Läsionen im Zielgefäß oder in einem Seitenast.
Behandlungsstrategie: Die Vordilatation der Zielläsion war obligatorisch. Eine geplante
Überlappung von Absorb BVS war nicht erlaubt. Eine Notimplantation musste mit
überlappendem XIENCE V Stent geeigneter Länge durchgeführt werden, und wenn dieser
nicht verfügbar war, musste ein CYPHER
Eine Notimplantation mit dem Absorb BVS war nicht erlaubt. Die Nachdilatation war der
Entscheidung des Kardiologen überlassen, durfte jedoch nur mit Ballons durchgeführt
werden, die den Gerüstabmessungen entsprachen.
Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern: Probanden, die bisher keine
Dauertherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern erhalten hatten, mussten 6 bis
72 Stunden vor dem Indexverfahren, aber nicht später als 1 Stunde nach dem Verfahren
eine Sättigungsdosis von Clopidogrel-Bisulfat ≥ 300 mg und Aspirin ≥ 300 mg erhalten.
Während der Gerüstimplantation mussten alle Patienten gemäß dem Versorgungsstandard
des klinischen Zentrums eine Antikoagulantien- oder andere gerinnungshemmende
Behandlung erhalten. Alle Patienten mussten mindestens 6 Monate täglich Clopidogrel-
Bisulfat 75 mg und für die restliche Dauer der klinischen Studie (5 Jahre) Aspirin ≥ 75 mg
einnehmen. Patienten, bei denen sich eine Empfindlichkeit gegenüber Clopidogrel-Bisulfat
entwickelte, wurden auf Ticlopidinhydrochlorid mit einer dem Versorgungsstandard des
Krankenhauses entsprechenden Dosis umgestellt.
8.2 ABSORB Kohorte A
8.2.1 Methodologie und derzeitiger Stand
Die insgesamt 30 Patienten der Kohorte A wurden zwischen dem 7. März 2006 und dem
um weitere
1, 2, 3, 4, 5
18. Juli 2006 an vier klinischen Prüfzentren in Europa und Neuseeland aufgenommen.
Das für Kohorte A vorgesehene Absorb BVS wurde im Rahmen der ABSORB-Studie,
Kohorte A, bei Patienten mit einer einzelnen De-novo-Läsion in nativen Koronararterien
implantiert. Zu Beginn der Studie wurde die Größe 3,0 x 12 mm verwendet. Die Größe
3,0 x 18 mm wurde erst zu einem späteren Zeitpunkt nach Aufnahme in die Studie verfügbar
und nur bei zwei (2) Patienten verwendet.
Daten aus der klinischen Nachbeobachtung bis 30 Tage, 180 Tage, 270 Tage, 1 Jahr,
18 Monate, 2 Jahre, 3 Jahre, 4 Jahre und 5 Jahre sowie Angiographie-, IVUS-, IVUS-VH-,
Palpographie- und OCT-Daten bis 180 Tage und 2 Jahre liegen vor. Des Weiteren sind MSCT-
Daten bis 18 Monate und koronare vasomotorische Daten bis 2 Jahre verfügbar. Es werden
keine weiteren klinischen Beobachtungen an ABSORB Kohorte A durchgeführt, da die
Nachuntersuchung nach 5 Jahren die letzte Studienvisite war.
8.2.2 Klinisches Ergebnis nach 5 Jahren
Nach 5 Jahren betrug die Rate für ischämiebedingtes MACE (schwere kardiale Komplikation,
definiert als kombinierter Endpunkt von Herztod, MI oder ID-TLR) 3,4 % (Tabelle 4). Nur ein
Nicht-Q-Wellen-MI (Spitzen-Troponin 2,21 μg/l) trat auf. Dieser stand mit der Behandlung
einer nicht den Fluss limitierenden Stenose (QCA-Durchmesser der Stenose 42 %) eines
Absorb BVS in Verbindung, das 46 Tage vorher bei einem Patienten implantiert wurde, der
eine Ruheanginaepisode ohne elektrokardiographischen Nachweis einer Ischämie erlitten
hatte. Als Sicherheitsmaßnahme wurde das Polymergerüst mit einem arzneimitteleluierenden
Metallstent abgedeckt. In dem Zeitraum zwischen 6 Monaten und 5 Jahren wurde kein
neues MACE erfasst. Es traten keine Gerüstthrombosen gemäß Definition des Prüfplans oder
Academic Research Consortium (ARC) auf.
Tabelle 4: Klinisches Ergebnis nach 5 Jahren
6 Monate
Hierarchische Raten
(N=30)
0
Herztod, %
MI, % (n) 3,3 (1)*
Q-Wellen-MI 0
Nicht-Q-
3,3 (1)*
Wellen-MI
Ischämiebedingte
0
TLR, %
durch PCI 0
durch CABG 0
Ischämiebedingtes
MACE (Herztod, MI
3,3 (1)*
oder ischämiebedingte
TLR), % (n)
0
Gerüstthrombose, %
Hinweise:
• Der Nenner schließt Patienten ohne Nachbeobachtungsdaten und bei denen es nicht
zu den folgenden Komplikationen kam, aus: Tod, MI, jegliche Revaskularisation (TLR,
TVR, NTVR).
† Ein Patient brach nach 6 Monaten offiziell die Studie ab.
* Bei diesem Patienten wurde auch eine TLR durchgeführt, die nicht als ID-TLR (DS = 42 %)
eingestuft wurde. Nach dem Eingriff wurde mittels Troponintest ein Nicht-Q-Wellen-MI
diagnostiziert. Der Patient verstarb 888 Tage nach dem Eingriff an seiner Hodgkin-Krankheit.
Sirolimus-eluierender Stent verwendet werden.
®
12 Monate 2 Jahre 3 Jahre 4 Jahre 5 Jahre
(N=29) (N=29) (N=29) (N=29) (N=29)
† † † † †
0 0 0 0 0
3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
0 0 0 0 0
3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
0 0 0 0 0
Printed on : 04/29/2015
8.2.3 Angiographische, IVUS- und OCT-Ergebnisse nach 180 Tagen und 2 Jahren
QCA-Ergebnisse wurden zu folgenden Zeitpunkten erfasst: Zu Beginn, direkt nach dem
Verfahren, nach 180 Tagen und nach 2 Jahren. Die Daten nach 180 Tagen zeigten einen
akzeptablen gerüstinternen Lumenverlust von 0,43 ± 0,37 mm, der wahrscheinlich durch
bioaktives Remodeling oder späte mechanische Rückstellung (Recoil) bedingt war. Zwischen
180 Tagen und 2 Jahren war die Veränderung des Lumenverlusts im Gerüst sehr gering
(0,48 ± 0,28 mm).
Eine IVUS-Analyse (intravaskulärer Grauskala-Ultraschall) nach 180 Tagen zeigte eine
signifikante Reduktion des durchschnittlichen Lumenbereichs (6,04 ± 1,12 mm
nach dem Verfahren gegenüber 5,19 ± 1,33 mm nach 180 Tagen, p < 0,001). Der
2
Gefäßbereich blieb konstant zwischen Ausgangsbefund und Nachuntersuchung nach
180 Tagen (13,49 ± 3,74 mm gegenüber 13,79 ± 3,84 mm
2
dass kein signifikantes expansives oder konstriktives Remodeling stattgefunden hat. Die
primäre Beobachtung im Grauskala-IVUS nach 2 Jahren war eine Erhöhung des minimalen
Lumenbereichs und durchschnittlichen Lumenbereichs/Volumens in Verbindung mit einer
signifikanten Reduktion des Plaquebereichs/Volumens im Zeitraum zwischen 6 Monaten
und 2 Jahren.
Eine visuelle Beurteilung von insgesamt 671 erkennbaren Gerüstrippen in der OCT-
Gruppe (N=13) nach 180 Tagen zeigte bei 93 % der beurteilten Gerüstrippen eine gute
Gefäßwandapposition, und 99 % der Gerüstrippen waren von Gewebe bedeckt. Von der
seriellen OCT-Gruppe (N=7) wurden serielle Daten nach dem Verfahren, nach 180 Tagen und
nach 2 Jahren erfasst (Intention-to-Treat-Population). Die Anzahl erkennbarer Gerüstrippen
verringerte sich von 403 bei der Ausgangsuntersuchung auf 368 bei der Nachuntersuchung
nach 180 Tagen und auf 264 bei der Nachuntersuchung nach 2 Jahren (34,5 % Reduktion
innerhalb von zwei Jahren), alle mit guter Gewebebedeckung und Wandapposition. In einer
vorklinischen Analyse wurde ein direkter Vergleich der OCT-Daten vor der Explantation
mit der Histologie nach der Explantation verglichen. Der Vergleich zeigte keine Korrelation
zwischen dem Vorhandensein oder Fehlen von in der OCT sichtbaren Merkmalen (erkennbare
Gerüstrippen) und dem Vorhandensein oder Fehlen von Polylactidpolymer im Gefäß. Das
bedeutet, dass sichtbare OCT-Merkmale (erkennbare Gerüstrippen) nicht unbedingt immer auf
eine mangelnde Resorption hinweisen, sondern dass ein Fehlen von erkennbaren Gerüstrippen
in der OCT die Resorption bestätigt. Das Lumen hatte in allen Fällen eine normale Form mit
glatten, gut abgegrenzten Rändern, und es wurde kein intraluminales Gewebe beobachtet. Eine
wichtige Beobachtung ist die signifikante Reduktion der minimalen und mittleren Lumenfläche
zwischen der Beurteilung nach dem Verfahren und nach 180 Tagen, der zwischen 180 Tagen
und 2 Jahren allerdings eine zahlenmäßige Vergrößerung folgte.
8.2.4 Ergebnisse bei der vasomotorischen Funktion nach 2 Jahren
Nach 2 Jahren wurde die vasomotorische Funktion proximal, innerhalb und distal der (mit
dem Gerüst) behandelten Segmente beurteilt. Je nach lokaler Praxis wurde dazu entweder
das endothelunabhängige vasokonstriktive Methylergonovinmaleat (Methergin, Novartis,
Basel, Schweiz) oder das endothelabhängige vasoaktive Acetylcholin (Ovisot, Daiichi-Sankyo,
Tokio, Japan) verwendet.
In der Methergin-Gruppe (N=7) wurde eine signifikante Vasokonstriktion in den proximalen
und in den gerüstgestützten Segmenten beobachtet (Abbildung 1). In der Acetylcholin-
Gruppe (N=9) zeigte sich bei fünf Patienten eine Vasodilatation, obwohl die allgemeine
Veränderung des Gefäßdurchmessers statistisch nicht signifikant war. Durch Nitrate wurde
im Verhältnis zu den Ausgangsmessungen (vor der Gabe von Acetylcholin) nach 2 Jahren
eine signifikante Vasodilatation in den gerüstgestützten und distalen Segmenten ausgelöst.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die vasomotorische Funktion in den behandelten
Segmenten möglicherweise wiederhergestellt wird, nachdem das Absorb BVS der Kohorte
A resorbiert wurde. Weitere Daten zu den Gefäßreaktionen werden in laufenden klinischen
Studien erhoben.
Für die gepaarten Vergleiche zwischen verschiedenen Zeitpunkten wurde der Vorzeichen-
Rang-Test nach Wilcoxon für kontinuierliche Prüfvariablen herangezogen.
Abbildung 1: Ergebnisse der Prüfungen mit Acetylcholin und Methergin in den
proximalen, gerüstgestützten und distalen Segmenten
8.2.5 Diskussion
In dieser prospektiven, einarmigen Open-Label-Studie wurde für das Absorb BVS akuter Erfolg
und Sicherheit 30 Tage nach Implantation nachgewiesen: 100 % verfahrensbezogener Erfolg,
94 % produktbezogener Erfolg und erfolgreiche Revaskularisation der Zielläsion, belegt durch
postoperative angiographische und IVUS-Untersuchungen. Die hervorragende klinische Sicherheit
ist konstant bis zur 5-Jahres-Untersuchung, d. h., es traten innerhalb von 5 Jahren kein Herztod,
keine ID-TLRs und keine Gerüstthrombosen auf, und es wurde nur ein Nicht-Q-Wellen-MI
gemeldet. Auch nach Absetzen von Thienopyridin trat keine Gerüstthrombose ein und nach
5 Jahren lagen keine Anzeichen für eine weitere ischämiebedingte Restenose der Zielläsion vor.
Durch die Verwendung verschiedener Bildgebungsmodalitäten wurden mehrere
wichtige Erkenntnisse gewonnen. Nach 180 Tagen zeigte sich angiographisch ein
gerüstinterner Lumenverlust von 0,43 mm, was höher war als der vorher im XIENCE V
nach 6 Monaten (SPIRIT FIRST) erfasste Wert und möglicherweise durch bioaktives
Remodeling oder mechanisches spätes Recoil verursacht wurde. Im IVUS zeigte sich eine
geringe gerüstinterne neointimale Hyperplasie: 5,32 % Volumenobstruktion im Gerüst,
4,09 mm 3 neointimales Volumen im Gerüst. Diese Ergebnisse bestätigen die positive
restenosehemmende Wirkung des Medikaments.
2
), wodurch bestätigt wird,
2