Abbott Absorb GT1 Bioresorbable Vascular Scaffold System Manual page 50

hvis interesseområdet er på nøjagtigt samme sted som eller relativt tæt på positionen af
Absorb GT1 BVS.
*Ikke-klinisk testning blev udført med XIENCE PRIME-enheder i enkelte og overlappende
konfigurationer på op til 71 mm i længde og er i arkiv hos Abbott Vascular.
6.7 Lægemiddelinteraktioner
Everolimus bliver omfattende metaboliseret af cytochrom P4503A4 (CYP3A4) i tarmvæggen
og leveren og er et substrat for modtransportøren P-glycoprotein. Everolimus har også vist
sig at nedsætte clearance af visse receptpligtige lægemidler, når det gives peroralt sammen
med cyclosporin (CsA). Når everolimus ordineres som peroral medicin, kan det således
interagere med andre lægemidler, som omfatter (men ikke er begrænset til) hæmmere og
induktorer af CYP3A4-isoenzymer. Absorption og efterfølgende eliminering af everolimus
kan påvirkes af lægemidler, der påvirker disse pathways. Der er ikke blevet udført formelle
lægemiddelinteraktionsundersøgelser med Absorb GT1 BVS-systemet. Derfor bør muligheden
for både systemiske og lokale lægemiddelinteraktioner i karvæggen overvejes, når der tages
en beslutning om at anlægge Absorb GT1 BVS hos en patient, der tager et lægemiddel med
kendt interaktion med everolimus.
Når everolimus ordineres som peroral medicin, kan det interagere med følgende lægemidler
eller fødevarer , herunder, men ikke begrænset til:
1,2,3,4,5
• CYP3A4-/PgP-hæmmere, der kan øge koncentrationen af everolimus i blodet:
° Immunsuppressivt cyclosporin
° Antimykotika (f.eks. fluconazol, ketoconazol, itraconazol, ketoconazol)
° Makrolidantibiotika (f.eks. clarithromycin, erythromycin)
° Calciumantagonister (f.eks. verapamil, nicardipin, diltiazem)
° Proteasehæmmere (f.eks. nelfinavir, indinavir, amprenavir)
° Andre stoffer (f.eks. cisaprid, metoclopramid, bromocriptin, cimetidin, danazol)
• CYP3A4-induktorer, der kan mindske koncentrationen af everolimus:
° Antibiotika (f.eks. rifampin, rifabutin)
° Antiepileptika (f.eks. carbamazepin, phenobarbital, phenytoin)
° Non-nukleosid revers transkriptase-hæmmere (f.eks. efavirenz, nevirapin)
° Glukokortikoider (f.eks. dexamethason, prednison, prednisolon)
° HMGCoA-reduktasehæmmere (f.eks. simvastatin, lovastatin)
° Andet (f.eks. perikon)
For mere detaljerede oplysninger om lægemiddelinteraktioner henvises til den nyeste
everolimus-mærkning .
1, 2, 3 ,4, 5
6.8 Graviditet
Dette produkt (Absorb GT1 BVS-systemet) og everolimus er ikke blevet testet på gravide
eller ammende kvinder eller mænd, der har til hensigt at få børn. Virkninger på det udviklende
foster er ikke blevet undersøgt. Skønt der ikke er nogen kontraindikation, er risici og
reproduktive virkninger ukendte på nuværende tidspunkt.
7.0 KOMPLIKATIONER
7.1 Observerede komplikationer
Komplikationer observeret i de kliniske undersøgelser med ABSORB, som er relateret til
de centrale kliniske resultater med død, hjertedød, myokardieinfarkt (MI) (Q-tak og non-
Q-tak), revaskularisering af mållæsionen (target lesion revascularization = TLR) (med
perkutan koronar intervention [PCI] eller bypass-transplantatkirurgi på koronararterien),
stilladstrombose og MACE (Major Adverse Cardiac Event) som følge af iskæmi (bestående af
hjertedød, MI, TLR [ID-TLR] forårsaget iskæmi) findes i afsnit 8.0. Kliniske undersøgelser
af Absorb BVS-systemet. Alle andre komplikationer er indbefattet i afsnit 7.2 Mulige
komplikationer.
7.2 Mulige komplikationer
Komplikationer, der kan være forbundet med PCI, behandlingsprocedurer og brug af et
stillads i native koronararterier, omfatter, men er ikke begrænset til:
• Abrupt lukning • Infektion og smerte
• Komplikationer på adgangsstedet • Beskadigelse af koronararterie
• Allergisk reaktion eller overfølsomhed • Iskæmi, myokardie
over for kontraststoffer eller polymer
• Myokardieinfarkt
poly (L-laktid) (PLLA), polymer poly
• Kvalme og opkastning
(D,L-laktid) (PDLLA), og reaktioner over
• Palpitationer
for antitrombocytmidler eller kontraststof
• Pericardieexsudat
• Aneurisme
• Pericarditis
• Arytmier, herunder atriel og ventrikulær
• Perifer iskæmi (grundet karbeskadigelse)
• Arterieperforation
• Beskadigelse af perifer nerve
• Arterieruptur
• Lungeødem
• Arteriovenøs fistel
• Pseudoaneurisme
• Blødningskomplikationer, der kan kræve
• Nyreinsufficiens/-svigt
transfusion
• Restenose af det stillads-behandlede
• Hjertestop
segment
• Hjerte-, lunge- eller nyreinsufficiens
• Shock
• Hjertetamponade
• Slagtilfælde/hjerneblødning og TIA
• Koronararteriespasme
• Total okklusion af koronararterie
• Koronar- eller stilladsemboli
• Ustabil eller stabil angina pectoris
• Koronar- eller stilladstrombose
• Vaskulære komplikationer, herunder
• Dødsfald
indgangsstedet, der kan nødvendiggøre
• Dissektion af koronararterien
karreparation
• Distal emboli (luft, væv eller trombe)
• Ventrikulære arytmier, herunder
• Akut eller ikke-akut operation
ventrikelflimren og ventrikulær takykardi
• Feber
• Kardissektion
• Hypotension/hypertension
Komplikationer forbundet med daglig peroral administration af everolimus i doser, der
variere fra 1,5 mg til 10 mg dagligt, findes i produktresuméet (SPC) og mærkater til
lægemidlet . Risiciene beskrevet nedenfor omfatter de forventede komplikationer, der
1,2,3,4,5
er relevante for den hjertepopulation, der henvises til i afsnittene Kontraindikationer, Advarsler
og forsigtighedsregler på everolimus-mærkning/-produktresuméer og/eller er observeret
ved forekomster ≥ 10 % i kliniske undersøgelser med peroral everolimus til forskellige
indikationer. Der henvises til lægemidlets produktresumé og mærkning
mere detaljerede oplysninger og mindre hyppige komplikationer.
Certican UK-mærkning nov. 2014
1 ®
Afinitor EU-godkendelse af produktresumé dec. 2014
2 ®
Votubia EU produktresumé sept. 2014
3 ®
Afinitor USA-mærkning dec. 2014
4 ®
Zortress USA-mærkning feb. 2013
5 ®
Der henvises til www.MHRA.gov.uk, www.ema.europa.eu og www.fda.gov for de seneste
versioner af disse produktresuméer/mærkninger.
EL2103340 (4/24/15)
Page 50 of 137
RELEASED
• Abdominalsmerter
• Anæmi
• Angioødem
• Arterielle trombosehændelser
• Blødning og koagulopati (herunder
hæmolytisk-uræmisk syndrom,
trombotisk trombocytopenisk purpura og
trombotisk mikroangiopati)
• Obstipation
• Hoste
• Diabetes mellitus
• Diarré
• Dyspnø
• Embryo-føtal toksicitet
• Hovedpine
• Hepatisk arterietrombose
• Hepatiske lidelser (herunder hepatitis
og gulsot)
• Hypersensibilitet over for det aktive
stof everolimus, over for andre
rapamycinderivater
• Hypertension
• Infektion (bakterielle, svampe-, virus-
eller protozoinfektioner, herunder
infektioner med opportunistiske
patogener. Polyomavirus nefropati
(PVAN), JC-virusforbundet progressiv
multifokal leukoencefalopati (PML),
uhelbredelige infektioner og sepsis
er blevet rapporteret hos patienter
behandlet med peroral everolimus)
• Nyrearterie- og -venetrombose
8.0 KLINISKE UNDERSøGELSER AF ABSORB BVS-SySTEMET
Absorb GT1 BVS er baseret på prædikatenheden Absorb BVS. De kliniske undersøgelser,
der er beskrevet i afsnit 8.0, blev udført på Absorb BVS.
Absorb GT1 BVS har den samme udvidelsesmåde, rygradsmateriale, stilladsbelægning,
lægemiddeltæthed, permanente stilladsmarkører og stilladsdesign som Absorb BVS.
Absorb GT1 BVS adskiller sig kun fra Absorb BVS i stilladsfremføringssystemet. Absorb GT1-
stilladsfremføringssystemet benytter det samme driftsprincip og de samme materialer som
andre Abbott Vascular-stent/stilladssystemer og koronare dilatationskatetre til hurtig udskiftning.
Idet Absorb GT1-stilladset er identisk med Absorb-stilladset, kan det forudsiges, at ydeevnen
for Absorb GT1 BVS er på samme niveau som ydeevnen for Absorb BVS. Derfor er data fra
kliniske undersøgelser af Absorb BVS opsummeret i dette afsnit.
8.1 Klinisk undersøgelse af ABSORB
Den kliniske ABSORB-undersøgelse er en international, prospektiv, enstrenget, åben,
multicenter, klinisk undersøgelse til evaluering af sikkerheden og funktionen af Absorb BVS
i koronararterierne. Undersøgelsen var designet til at rekruttere op til 30 patienter (kohorte A)
på 4 kliniske centre efterfulgt af ca. 101 patienter (kohorte B) på 12 kliniske centre i Europa
og Asien/Stillehavsområdet.
Egnethedskriterier: Patienter på mindst 18 år med tegn på angina, myokardieiskæmi
eller en positiv funktionstest, kvindelige patienter i den fødedygtige alder med en negativ
graviditetstest senest 7 dage før indeksproceduren og med effektiv prævention i løbet
af deltagelsen i denne kliniske undersøgelse samt patienter, der havde underskrevet en
erklæring om informeret samtykke inden rekrutteringen. Angiografiske inklusionskriterier
omfattede: Nominel kardiameter på 3,0 mm, læsionslængde ≤ 8 mm ved visuel vurdering
udvidet til ≤ 14 mm for stilladset på 3,0 x 18 mm, % diameter stenose (%DS) på ≥ 50 % og
< 100 %, TIMI-flow på ≥ 1. De primære angiografiske eksklusionskriterier omfattede: aorto-
ostial placering, venstre primære placering inden for 2 mm fra oprindelsen af LAD eller LCX,
overdreven tortuositet proksimalt for eller inden i læsionen, ekstrem vinkling (≥ 90°), svær
forkalkning, restenose fra tidligere intervention, behandlingskar med trombe, andre klinisk
signifikante læsioner i målkar eller sideforgrening.
Behandlingsstrategi: Prædilatation af mållæsionen var obligatorisk. Planlagt overlapning
af Absorb BVS var ikke tilladt. Eventuel nødanlæggelse skulle ske ved at overlappe en
XIENCE V-stent af passende længde, og hvis denne ikke var tilgængelig, en CYPHER
sirolimus-eluerende stent. Nødanlæggelse med Absorb BVS var ikke tilladt. Postdilatation
blev udført efter operatørens skøn, men kun ved brug af balloner, der var dimensioneret til at
passe inden for stilladsets grænser.
Antitrombocytregimen: Forsøgspersoner, der ikke fik kronisk antitrombocytmedicin, skulle
modtage en støddosis clopidogrel-bisulfat ≥ 300 mg og acetylsalicylsyre ≥ 300 mg 6 til
72 timer før indeksproceduren hvis muligt, men ikke senere end 1 time efter indgrebet.
Alle patienter skulle modtage antikoagulations- og anden behandling under implantation
af stilladset i overensstemmelse med centerets standardbehandling. Alle patienter skulle
modtage 75 mg clopidogrel-bisulfat dagligt i mindst 6 måneder og ≥ 75 mg acetylsalicylsyre
dagligt under hele den kliniske undersøgelse (5 år). Patienter, som udviklede overfølsomhed
over for clopidogrel-bisulfat, skulle skifte til ticlopidinhydrochlorid i en dosis, der var i
overensstemmelse med gængs hospitalspraksis.
8.2 ABSORB kohorte A
8.2.1 Metodologi og aktuel status
I alt 30 patienter i kohorte A blev rekrutteret mellem 7. marts 2006 og 18. juli 2006 på fire
kliniske centre i Europa og New Zealand.
ABSORB kohorte A-undersøgelsen implanterede Absorb kohorte A BVS i patienter med
en enkelt de novo nativ koronararterielæsion. Rekrutteringen startede med størrelsen på
3,0 x 12 mm. Størrelsen på 3,0 x 18 mm var først til rådighed senere under rekrutteringen og
blev kun anvendt på to patienter.
Data fra den kliniske opfølgning efter 30 dage, 180 dage, 270 dage, 1 år, 18 måneder, 2 år,
3 år, 4 år og 5 år samt angiografiske, IVUS-, IVUS-VH-, palpografi- og OCT-data efter 180 dage
og 2 år er tilgængelige. MSCT-data efter 18 måneder og koronare vasomotoriske prøvedata
efter 2 år er også tilgængelige. Der bliver ikke udført yderligere kliniske observationer for
vedrørende ABSORB kohorte A, eftersom opfølgningen efter 5 år var det sidste kontroltidspunkt.
1,2,3,4,5
8.2.2 Kliniske resultater efter 5 år
Efter 5 år var MACE forårsaget af iskæmi (defineret som det kompositte endepunkt for
hjertedød, MI eller ID-TLR) 3,4 % (Tabel 4). Der var kun ét non-Q-tak MI (topværdi for
troponin 2,21 µg/l) i forbindelse med behandlingen af en ikke-flowbegrænsende stenose
(QCA-diameter stenose 42 %) ved en Absorb BVS, der blev implanteret 46 dage tidligere,
hos en patient, som oplevede én anginahændelse i hvile uden elektrografiske tegn på iskæmi.
Af sikkerhedshensyn blev det polymeriske stillads dækket af en lægemiddeleluerende
metalstent. Ingen ny MACE blev registreret mellem 6 måneder og 5 år. Der forekom ingen
tilfælde af stilladstrombose i henhold til protokollen eller definitionerne fra Academic Research
Consortium (ARC).
Printed on : 04/29/2015
• Ændrede laboratorietestresultater
(øgede niveauer af serumkreatinin,
Hierakiske
proteinuri, hyperkaliæmi; hyperglykæmi,
forekomster
dyslipidæmi herunder hyperkolesterolæmi
og hypertriglyceridæmi; leverfunktion
Hjertedød, %
tester anormalt; nedsatte niveauer af
MI, % (n)
hæmoglobin, lymfocytter, neutrofiler og
trombocytter)
Q-tak MI
• Lymfom og hudkræft
Non-Q-tak MI
• Infertilitet hos mænd
• Kvalme TLR forårsaget af
iskæmi, %
• Nefrotoksicitet (i kombination med
cyclosporin)
efter PCI
• Ikke-infektiøs pneumonitis (herunder
efter CABG
interstitiel lungesygdom)
MACE forårsaget af
• Orale ulcerationer
iskæmi (hjertedød,
• Smerte
MI eller TLR
• Pancreatitis
forårsaget af
• Pericardieexsudat
iskæmi), % (n)
• Perifert ødem
Stilladstrombose, %
• Pleuraexsudat
• Pneumoni
Bemærkninger:
• Pyreksi
• Nævner ekskluderer forsøgspersoner uden opfølgningsdata og forsøgspersoner, som ikke
• Udslæt
oplevede nogen af følgende hændelser: Dødsfald, MI, revaskularisering (TLR, TVR, NTVR).
• Nyresvigt
† Én forsøgsperson trak sig officielt ud af undersøgelsen efter 6 måneder.
• Infektion af de øvre luftveje
* Denne forsøgsperson gennemgik også en TLR, ikke kvalificeret som ID-TLR (DS = 42 %),
• Urinvejsinfektion
efterfulgt af troponinstigning efter indgrebet, kvalificeret som non-Q MI, og døde af
Hodgkin's sygdom 888 dage efter indgrebet.
• Venøs tromboembolisme
• Opkastning
8.2.3 Angiografiske, IVUS- og OCT-resultater efter 180 dage og 2 år
• Komplikationer med sårheling (herunder
QCA-resultater blev indsamlet ved baseline, efter indgreb, efter 180 dage og 2 år. Dataene
sårinfektion og lymfocele)
efter 180 dage viste et acceptabelt sent tab (late loss) i stillads på 0,43 ± 0,37 mm, hvilket
muligvis er forårsaget af bioaktiv remodellering eller sent mekanisk recoil. Fra 180 dage til
2 år var ændringen i sent tab i stillads meget lav (0,48 ± 0,28 mm).
Den intravaskulære ultralydsanalyse (IVUS) i gråtoneskala efter 180 dage viste en
signifikant reduktion i det gennemsnitlige lumenareal (6,04 ± 1,12 mm
vs. 5,19 ± 1,33 mm
baseline og opfølgningen efter 180 dage (13,49 ± 3,74 mm
og dokumenterede fraværet af signifikant ekspansiv eller konstriktiv remodellering. Efter
2 år var den vigtigste observation med IVUS i gråtoneskala stigningen i det minimale
lumenareal og gennemsnitligt lumenareal/-volumen sammen med en signifikant reduktion
i plaqueområde/-volumen mellem 6 måneder og 2 år.
180 dages OCT-gruppen (N = 13) indeholdte i alt 671 observerede stivere til visuel evaluering,
hvilket viste, at 93 % af de evaluerede stivere var godt appositionerede til karvæggen, og 99 %
var dækket af væv. Den serielle OCT-gruppe (N = 7) fik taget serielle data efter indgrebet efter
180 dage og efter 2 år (intention-to-treat-population). Antallet af observerede stivere faldt
fra 403 ved baseline til 368 ved opfølgningen efter 180 dage og til 264 efter 2 år (34,5 %
reduktion over to år) – alle var godt dækket og appositioneret til karvæggen. Præklinisk
analyse, der sammenligner præ-eksplantations-OCT direkte med post-eksplantationshistologi,
viser, at der ikke er nogen forbindelse mellem tilstedeværelse eller fravær af OCT-synlige træk
(observerede stivere) og tilstedeværelse eller fravær af polylaktidpolymer i karret. Visuelle
OCT-træk (observerede stivere) er således ikke altid udtryk for manglende resorption, men
fraværet af observerede stivere fra OCT bekræfter resorption. Lumenformen var i alle tilfælde
regelmæssig med glatte, veldefinerede grænser og intet intraluminalt væv blev observeret. Hvad
der er nok så vigtigt er, at det minimale og gennemsnitlige lumenareal blev reduceret betydeligt
mellem indgrebet og 180 dage, men numerisk udvidet mellem 180 dage og 2 år.
8.2.4 Resultater for vasomotorisk funktion efter 2 år
Vasomotorisk funktion proksimalt, inden for og distalt for de (med stillads) behandlede
segmenter efter 2 år blev evalueret med enten det endotel-uafhængige vasokonstriktive
methylergonovinmaleat (Methergin, Novartis, Basel, Schweiz) eller det endotel-afhængige
vasoaktive middel, acetylcholin (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokyo, Japan), afhængigt af lokal praksis.
I methergin-gruppen (N = 7) blev betydelig vasokonstriktion observeret i proksimale og
stillads-behandlede segmenter (Figur 1). I acetylcholin-gruppen (N = 9) blev der observeret
vasodilatation hos fem patienter, selvom den generelle ændring i kardimension ikke var
®
statistisk signifikant. Nitrater inducerede en signifikant vasodilatation i de stillads-behandlede
og distale segmenter i forhold til baseline (præ-acetylcholin) efter 2 år. Disse resultater tyder
på en potentiel genoprettelse af vasomotorisk funktion i de behandlede segmenter efter
resorption af Absorb kohorte A BVS. Yderligere data om vaskulært respons vil blive indsamlet
fra igangværende kliniske undersøgelser.
Parvise sammenligninger mellem de forskellige tidspunkter blev udført med en Wilcoxons
signeret rank-test for kontinuerlige variabler.
Tabel 4: Kliniske resultater efter 5 år
6 måneder 12 måneder 2 år 3 år
(N = 30) (N = 29) † (N = 29) † (N = 29) † (N = 29)
0 0 0 0
3,3 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
0 0 0 0
3,3 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
0 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0
3,3 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
0 0 0 0
2
efter 180 dage, p < 0,001). Kararealet forblev konstant mellem
2
vs. 13,79 ± 3,84 mm
2
Figur 1: Resultater af acetylcholin- og methergin-test i proksimale,
stillads-behandlede og distale segmenter
4 år 5 år
† (N = 29) †
0 0
3,4 (1)*
0 0
3,4 (1)*
0 0
0 0
0 0
3,4 (1)*
0 0
efter indgreb
)
2