Abbott Absorb GT1 Bioresorbable Vascular Scaffold System Manual page 46

neo-intimale oppervlak toenam maar na 2 jaar minimaal bleef (1,43 versus 2,11 mm
p < 0,0001), en dat het gemiddelde lumenoppervlak ongewijzigd bleef. Tevens was het
gemiddelde steunoppervlak van postprocedure tot 2 jaar toegenomen van 7,47 tot 8,24 mm
(p = 0,0155), hetgeen duidt op verlies van mechanische integriteit van de steun en
mogelijke expansie van het bloedvat. Bedekking van de steunbeentjes door neo-intima was
na 6 maanden (98%) en 2 jaar (99%) vrijwel voltooid.
3 jaar na de procedure gaven de IVUS-resultaten van cohort B groep 2 (cohort B2, N = 44)
een vergroting te zien van de steun (gemiddeld steunoppervlak van 6,35 ± 0,99 mm
na 1 jaar vs. 7,08 ± 1,55 mm na 3 jaar, p < 0,0001), en een toegenomen gemiddeld
2
lumenoppervlak (6,35 ± 1,17 mm na 1 jaar vs. 6,81 ± 1,62 mm
2
De late lumenvergroting is van bijzonder belang omdat het vaatoppervlak behouden bleef
(gemiddeld vaatoppervlak van 14,43 ± 2,64 mm na 1 jaar vs. 14,58 ± 2,67 mm
2
3 jaar, p = 0,407), ondanks een toename van het neo-intimale oppervlak (0,08 ± 0,13 mm
na 1 jaar vs. 0,28 ± 0,41 mm na 3 jaar, p < 0,0001). De OCT-resultaten na 3 jaar
2
(N=18) gaven tevens een vergroting van de steun tussen 1 en 3 jaar te zien (gemiddeld
steunoppervlak van 7,51 ± 0,95 mm na 1 jaar vs. 8,64 ± 2,15 mm
2
p = 0,0008). Het lumenoppervlak bleef relatief constant (6,01 ± 1,29 mm
6,09 ± 1,67 mm 2 na 3 jaar, p = 0,679). Het vaatoppervlak werd niet gemeten omdat bij
OCT de externe elastische lamina niet kunnen worden afgebakend. Over het geheel genomen
bleef de neo-intimale hyperplasie gering, hoewel er een toename was van de neo-intimale
hyperplasie tussen 1 jaar en 3 jaar (gemiddeld neo-intimaal oppervlak van 1,41 ±0,68 mm
na 1 jaar vs. 2,35 ±0,68 mm na 3 jaar, p < 0,0001).
2
8.3.4 Bespreking
In totaal werden 101 patiënten ingeschreven, en voor de volledige cohort zijn klinische
gegevens tot aan 4 jaar beschikbaar. Bovendien zijn er beeldvormingsgegevens van na
180 dagen en 2 jaar beschikbaar voor de 45 patiënten in cohort B1, en van na 1 jaar
en 3 jaar voor de 56 patiënten in cohort B2. Over het geheel genomen liet het Absorb
BVS-systeem accuut succes (slagingspercentage procedure 98% en slagingspercentage
instrument 100%) en veiligheid tot 3 jaar na implantatie zien. Na 4 jaar was het MACE-
percentage nog steeds laag met 3,4% in de ABSORB cohort A-groep en 10,1% in de cohort
B-groep. Bovendien deden zich in geen van de cohorten gevallen van hartdood of trombose
in de steun voor. Op basis van deze resultaten worden de werking en de veiligheid in de
cohort A- en cohort B-onderzoeken steeds verder onderbouwd.
Uit beeldvorming van cohort B bleek dat angiografisch zichtbaar laat verlies zich tussen
1 en 3 jaar lijkt te stabiliseren. In groep B1 en groep B2 duiden de IVUS-resultaten op
een late expansie van de afmetingen van de steun en het lumen tussen 6 maanden en
2 jaar, respectievelijk tussen 1 en 3 jaar, hetgeen overeenstemt met de steunexpansie
die werd waargenomen met OCT. Deze resultaten wijzen op bioresorptie van de steun
die gepaard gaat met een verlies van structurele integriteit. Dit verschijnsel is uniek voor
bioresorbeerbare vasculaire steunen en vormt een tegenstelling met de resultaten van seriële
IVUS-beeldvorming voor metalen DES, waarop geen late lumenexpansie is waargenomen
De follow-up loopt nog steeds. De patiënten worden tot aan 5 jaar na implantatie gevolgd.
8.4 ABSORB EXTEND
Het primaire doel van het ABSORB EXTEND-onderzoek is verdere beoordeling van de
veiligheid en de prestaties van het Absorb BVS-systeem in een grotere patiëntenpopulatie in
meerdere landen. In dit onderzoek worden klinische gegevens verzameld zonder de effecten
van uitgebreide beeldvorming. De behandelde laesies zijn iets complexer dan de laesies die
onderdeel uitmaakten van eerdere ABSORB-onderzoeken. Langere laesies zijn toegestaan
door gebruik te maken van een geplande overlapping van de Absorb BVS, of door gebruik
te maken van langere maten Absorb BVS wanneer deze beschikbaar komen. In de volgende
paragraaf worden de onderzoeksopzet en de tussentijdse klinische resultaten van het
ABSORB EXTEND-onderzoek samengevat.
8.4.1 Methodologie en huidige status
ABSORB EXTEND is een prospectief, open-label klinisch onderzoek met één onderzoeksgroep
dat volgens plan tot 1000 proefpersonen zal registreren in maximaal 100 centra
wereldwijd. Elke proefpersoon ontvangt een behandeling voor maximaal twee de novo
natieve coronaire laesies waarbij elk van de laesies zich in een ander epicardiaal bloedvat
moet bevinden. Proefpersonen met een doellaesie van ≤ 28 mm lang en een grootte van
het referentiebloedvat die geschikt is voor behandeling met een Absorb BVS kunnen in
ABSORB EXTEND worden geregistreerd. De Absorb BVS van 3,0 x 18 mm is vanaf de start
van de onderzoeksregistratie beschikbaar. De systemen met de afmetingen 3,0 x 28 mm,
2,5 x 18 mm, 2,5 x 28 mm, 3,5 x 12 mm, 3,5 x 18 mm en 3,5 x 28 mm zijn in het
onderzoek opgenomen zodra ze beschikbaar kwamen. De inschrijving in ABSORB EXTEND
werd in oktober 2013 voltooid met 812 patiënten. De patiënten zullen maximaal 3 jaar
worden gevolgd.
8.4.2 Samenvatting van de klinische resultaten tot aan 1 jaar (tussentijdse
gegevensafsluiting)
Van de in totaal 605 patiënten die vanaf 3 december 2012 waren ingeschreven bij
ABSORB EXTEND waren van respectievelijk 591, 537 en 450 patiënten klinische follow-
upgegevens beschikbaar na 37 dagen (30 dagen ± 7 dagen), na 194 dagen (180
dagen ± 14 dagen) en na 393 dagen (365 dagen ± 28 dagen), (tabel 6). De samengestelde
eindpunten worden gepresenteerd volgens de protocoldefinities voor MI. De samengestelde
eindpunten zijn gebaseerd op niet-hiërarchische tellingen, tenzij anders vermeld.
Tabel 6: Aantallen proefpersonen met door ischemie veroorzaakte complicaties tot en met
393 dagen (populatie bestaat uit alle geregistreerde proefpersonen) voor ABSORB EXTEND
ABSORB EXTEND ABSORB EXTEND
Voorvallen 0 – 37 dagen 0 – 194 dagen
(N = 591) (N = 537)
Hiërarchische MACE 2,4% (14/591) 3,0% (16/537)
Hiërarchisch TVF 2,4% (14/591) 3,4% (18/537)
Niet-hiërarchische aantallen
Hartdood 0,2% (1/591) 0,2% (1/537)
MI 2,4% (14/591) 2,8% (15/537)
QMI 0,7% (4/591) 0,6% (3/537)
NQMI 1,7% (10/591) 2,2% (12/537)
ID-TLR 0,3% (2/591) 0,6% (3/537)
ID-non-TL TVR 0,0% (0/591) 0,6% (3/537)
0 – 30 dagen 0 – 194 dagen
Trombose in de steun
Zeker 0,3% (2/591) 0,4% (2/536)
Waarschijnlijk 0,2% (1/591) 0,2% (1/536)
Claessen BE, Beijk MA, Legrand V, Ruzyllo W, Manari A, Varenne O, Suttorp MJ, Tijssen
1
JG, Miquel-Hebert K, Veldhof S, Henriques JP, Serruys PW, Piek JJ. Two-year clinical,
angiographic, and intravascular ultrasound follow-up of the XIENCE V everolimus-eluting
stent in the treatment of patients with de novo native coronary artery lesions: the SPIRIT II
trial. Circ Cardiovasc Interv. 2009 Aug;2(4):339-47.
EL2103340 (4/24/15)
Page 46 of 137
RELEASED
,
2
Voorvallen
2
Zeker/waarschijnlijk
NB: In elke periode wordt elke proefpersoon voor elk soort voorval slechts één
keer meegeteld.
2
NB: Alle tabelitems werden berekend op basis van de gegevens van de
na 3 jaar, p = 0,0006).
2 gegevensafsluitingsdatum van 3 december 2012.
Het percentage voor MACE en falen van het doelvat (TVF) na 37 dagen van 2,4% bestaat
na
2
uit voorvallen waarin zich myocardinfarcten voordeden (hiërarchisch 10 NQMI en 3 QMI),
2
alle gerelateerd aan het doelvat. Volgens de ARC-definitie was er sprake van één geval van
hartdood. Het totale percentage niet-hiërarchische MI na 37 dagen was 2,4% (14/591)
(10 NQMI en 4 QMI).
na 3 jaar,
2
na 1 jaar vs.
2 Het MACE-percentage steeg tot 3,0% na 6 maanden, wat voornamelijk het resultaat was van
de 15 hiërarchische voorvallen van MI en 1 van hartdood. Het TVF-percentage na 6 maanden
was 3,4% (18/537 [hiërarchisch 1 hartdood, 15 MI en 2 ID-non-TL TVR]). Eén patiënt die op
dag 108 overleed voldeed aan de ARC-definitie voor hartdood en werd daarom als hartdood
2
geregistreerd (0,2% na 194 dagen, 1/537). Bij deze patiënt was geen Absorb BVS in de
doellaesie geïmplanteerd omdat er problemen waren bij het passeren van de laesie met de
Absorb BVS. In plaats daarvan werd een metalen everolimus-eluerende stent geïmplanteerd.
In dezelfde periode bedroeg het ID-TLR-percentage 0,6% (3/537) vanwege het optreden van
twee voorvallen van ID-TLR door PCI en één voorval van ID-TLR door CABG. Het ID-non-TL
TVR-percentage bedroeg 0,6% (3/537) vanwege het optreden van twee voorvallen van
ID-non-TL TVR door CABG en één voorval van ID-non-TL TVR door PCI.
Na 1 jaar was het MACE-percentage 4,2% (19/450 [hiërarchisch 1 hartdood, 13 MI (volgens
protocol) en 5 ID-TLR]). Het TVF-percentage was 4,7% (21/450 [hiërarchisch 1 hartdood,
13 MI (volgens protocol), 5 ID-TLR en 2 ID-non-TL TVR]). Het totale percentage niet-
hiërarchische MI (volgens protocol) was na 393 dagen 2,9% (13/450) (9 NQMI en 4 QMI).
8.4.3 Samenvatting van klinische resultaten tot 2 jaar (tussentijdse
gegevensafsluiting)
In de ondergroep van de eerste 250 patiënten die de 2-jaars follow-up (758 dagen) (19 juli
2013 gegevensgrens) bereikten, was er één geval van hartdood en was het 758-daagse
MACE-percentage laag (7,3%). De TLF- en TVF-percentages waren eveneens laag met 6,9%,
respectievelijk 8,1%. Daarnaast bedroeg het percentage zekere + waarschijnlijke trombose in
de steun tot aan 758 dagen voor deze populatie volgens de ARC-definitie 0,8%.
Tabel 7: Aantallen patiënten met door ischemie veroorzaakte complicaties tot en met
.
1
758 dagen (populatie bestaat uit 250 geregistreerde proefpersonen) voor ABSORB EXTEND
30 dagen,
Voorvallen N = 250
(30 ± 7 dagen)
Hiërarchisch,
volgens protocol
MACE 2,0% (5/250)
TVF 2,0% (5/250)
TLF 2,0% (5/250)
Niet-hiërarchische
aantallen
MI (volgens
2,0% (5/250)
protocol)
Hartdood 0,0% (0/250)
Door ischemie
veroorzaakte 0,4% (1/250)
TLR
Door ischemie
veroorzaakte 0,0% (0/250)
non-TL TVR
Trombose in de
steun (ARC zeker/ 0,4% (1/250)
waarsch.)
1. Gegevens zijn % (aantal proefpersonen met voorval/aantal proefpersonen)
2. TLR = revascularisatie doellaesie, TV = doelvat
3. MACE = major adverse cardiac events (ernstige ongewenste cardiale voorvallen;
samengesteld eindpunt van hartdood, MI, door ischemie veroorzaakte TLR)
4. TLF = falen doellaesie (samengesteld eindpunt van hartdood, TVMI, door ischemie
veroorzaakte TVR)
ABSORB EXTEND
5. TVF = falen doelvat (samengesteld eindpunt van hartdood, MI, door ischemie
0 – 393 dagen
veroorzaakte TLR, door ischemie veroorzaakte non-TLR TVR)
(N = 450)
Conclusie: De tussentijdse resultaten van ABSORB EXTEND tonen de veiligheid en werking
4,2% (19/450)
na 12 en 24 maanden verder aan van het gebruik van de Absorb BVS in een grotere
4,7% (21/450)
populatie proefpersonen bij wie langere laesies kunnen worden behandeld. De patiënten
zullen maximaal 3 jaar worden gevolgd.
8.5 Met propensity-score gecorrigeerde analyse van het Absorb BVS-systeem
0,2% (1/450)
en de XIENCE V
2,9% (13/450)
Grondgedachte en methode: Abbott Vascular gebruikt de grote hoeveelheid historische
klinische gegevens die beschikbaar zijn over het gebruik van XIENCE V-stents als
0,9% (4/450)
controlegroep voor een vergelijking met de momenteel beschikbare klinische gegevens van de
2,0% (9/450)
Absorb BVS met gebruikmaking van de propensity-scoremethode. Propensity-score-analyse
is een geldige en geaccepteerde statistische methode die vaak in klinisch onderzoek wordt
1,8% (8/450)
gebruikt, alsmede in de wetenschap en statistiek, voor het vergelijken van gegevens van
0,9% (4/450)
niet-gerandomiseerde onderzoeken. Deze benadering vereffent de disbalans in de baseline
tussen de test- en controlegroepen, zorgt voor een betere overeenkomst tussen beide groepen
0 – 393 dagen
en reduceert als gevolg daarvan daadwerkelijke en mogelijke vertekeningen ("bias") in de
0,7% (3/449) comparatieve analyse. Na correctie met de propensity-score zijn de kenmerken tussen de
twee groepen bij de baseline meer in balans, waardoor de vergelijkingen tussen de klinische
0,2% (1/449)
resultaten betrouwbaarder worden. De belangrijkste resultaten van een propensity-analyse
na 6 maanden en na 1 jaar waarbij gegevens van de Absorb BVS worden vergeleken met die
van de XIENCE V worden gepresenteerd met gebruikmaking van de IPSW-methode (inverse
propensity score weighted) . Zodra er aanvullende gegevens uit doorlopende onderzoeken
2
beschikbaar komen, worden er op latere tijdstippen propensity-analyses uitgevoerd. De
resultaten van deze vergelijking worden bevestigd door lopende klinische onderzoeken.
Rosenbaum PR. Model-based direct adjustment. J Am Stat Assoc. 1987;82:387–394.
2
ABSORB EXTEND ABSORB EXTEND ABSORB EXTEND
0 – 37 dagen 0 – 194 dagen 0 – 393 dagen
(N = 591) (N = 537) (N = 450)
0,5% (3/591) 0,6% (3/536) 0,9% (4/449)
6 maanden, 1 jaar, 2 jaar,
N = 250 N = 250 N = 250
(180 ± 14 dagen) (365 ± 28 dagen) (730 ± 28 dagen)
2,8% (7/250) 4,4% (11/250) 7,3% (18/248)
3,2% (8/250) 4,8% (12/250) 8,1% (20/248)
2,8% (7/250) 4,4% (11/250) 6,9% (17/248)
2,4% (6/250) 2,8% (7/250) 4,0% (10/248)
0,4% (1/250) 0,4% (1/250) 0,4% (1/248)
0,4% (1/250) 2,0% (5/250) 4,0% (10/248)
0,4% (1/250) 0,8% (2/250) 2,0% (5/248)
0,4% (1/249) 0,8% (2/249) 0,8% (2/246)
Printed on : 04/29/2015
8.5.1 Propensity-analyse na 6 maanden
Voor deze analyse na 6 maanden worden achtendertig patiënten gebruikt uit de ABSORB
cohort B-groep 1 en 73 XIENCE V-patiënten uit SPIRIT FIRST en SPIRIT II die met
3,0 x 18 mm-stents werden behandeld, waarbij QCA-gegevens van 6 maanden worden
gebruikt. De ongecorrigeerde MACE-percentages na 6 maanden bedragen respectievelijk
2,63% (1/38) en 4,11% (3/73).
Resultaten: De correctie met de propensity-score leidde tot gecorrigeerde steekproefgrootten
van 34 (Absorb BVS) en 66 (XIENCE V), terwijl dit respectievelijk 38 en 73 was in de
ongecorrigeerde groepen. In beide groepen boden de gecorrigeerde gegevens een betere
balans voor wat betreft de demografische patiëntgegevens en de angiografische kenmerken
bij de baseline. Na 6 maanden waren de klinische resultaten en angiografische resultaten
vergelijkbaar. De gecorrigeerde MACE-percentages na 6 maanden bedroegen respectievelijk
2,01% (0,7/34) en 5,27% (3,5/66) voor de Absorb BVS- en XIENCE V-groep (tabel 8) met
een lagere MACE voor Absorb BVS, een trend die consistent is met de resultaten van de
ongecorrigeerde groepen.
Tabel 8: MACE na 6 maanden op basis van voor IPSW gecorrigeerde gegevens
Klinische resultaten Absorb BVS-systeem
na 6 maanden (N = 34)
MACE 2,01% (0,7)
[95% BI] [0,00%, 6,73%] [0,00%, 10,66%]
Na 6 maanden bedroeg het verlies op lange termijn in het instrument in de voor IPSW
gecorrigeerde groepen 0,14 ± 0,18 mm voor het Absorb BVS-systeem vs. 0,12 ± 0,26 mm
voor de XIENCE V EECSS, hetgeen een niet-significant verschil vertegenwoordigt in de
resultaten tussen het Absorb BVS-systeem en de XIENCE V EECSS (p = 0,68). In deze met
de propensity-score gecorrigeerde analyse verschilden de twee instrumenten niet significant
wat betreft het percentage diameterstenose in het instrument, het verlies in het segment op
lange termijn en het percentage diameterstenose in het segment (tabel 9).
Tabel 9: Angiografische resultaten na 6 maanden op basis
van voor IPSW gecorrigeerde gegevens
QCA-resultaten na Absorb BVS-systeem
6 maanden (N = 34)
% diameterstenose in het
17,59 ±8,61
instrument
% diameterstenose in
23,87 ±9,48
segment
Langetermijnverlies in
0,14 ±0,18
instrument (mm)
Langetermijnverlies in
0,11 ±0,29
segment (mm)
8.5.2 Propensity-analyse na 1 jaar
Voorafgaand aan de correctie met de propensity-score waren in totaal 314 patiënten met
Absorb BVS, samengevoegd uit cohort B en een tussentijdse gegevensset van ABSORB
EXTEND, en 905 patiënten met XIENCE V, samengevoegd uit SPIRIT FIRST, SPIRIT II en
SPIRIT III met 1 jaar follow-up, beschikbaar, ongeacht de maat van het voor hun behandeling
gebruikte instrument. De ongecorrigeerde MACE-percentages na 1 jaar zijn respectievelijk
5,41% (17/314) en 5,64% (51/905).
Resultaten: Na propensity-correctie bleven er voor de comparatieve analyse 282 patiënten
met Absorb BVS en 583 patiënten met XIENCE V over. Tussen beide cohorten werd een
betere balans bereikt, als gevolg waarvan de meest opvallende wijzigingen, die in de
laesiekenmerken werden waargenomen, niet langer een statistisch verschil te zien gaven
tussen de Absorb BVS- en de XIENCE V-cohort. De percentages voor MI, ID-TLR, MACE en
TLF (falen doellaesie, gedefinieerd als hartdood, aan het doelvat gerelateerd MI en ID-TLR)
waren na 37, 193 en 393 dagen voor beide gecorrigeerde cohorten vergelijkbaar. Tabel 10
bevat een overzicht van de belangrijkste resultaten na 1 jaar. Na correctie bleven de MACE-
percentages vergelijkbaar met een numeriek lager percentage voor Absorb BVS (4,15%,
11,7/282) versus XIENCE V (5,63%, 32,8/583). De respectieve percentages voor trombose
in de steun/stent waren statistisch niet verschillend (0,40% vs. 0,52%, p = 0,80).
Tabel 10: Klinische resultaten na 1 jaar van de voor IPSW gecorrigeerde cohorten
Klinische resultaten Absorb BVS XIENCE V
na 1 jaar (N = 282) (N = 583)
MACE 4,15% 5,63%
[95% BI] [1,82%, 6,47%] [3,76%, 7,50%]
MI 2,64% 2,52%
[95% BI] [0,77%, 4,51%] [1,25%, 3,80%]
ID-TLR 1,95% 3,10%
[95% BI] [0,33%, 3,56%] [1,70%, 4,51%]
TLF 4,15% 5,09%
[95% BI] [1,82%, 6,47%] [3,30%, 6,87%]
Zekere/waarschijnlijke
0,40% 0,52%
trombose in steun/
[0,0%, 1,14%] [0,0%, 1,11%]
stent [95% BI]
Bespreking: De gecorrigeerde propensity-scoremethode bereikte de beoogde balans tussen
de baselinekenmerken tussen beide XIENCE V- en Absorb BVS-groepen uit verschillende
ABSORB- en SPIRIT-onderzoeken. De gecorrigeerde resultaten lieten zien dat de Absorb BVS
vergelijkbaar is met de XIENCE V-stent voor wat betreft verlies op lange termijn na
6 maanden en voor wat betreft de klinische resultaten 6 maanden en 1 jaar na implantatie.
Ook wordt de vergelijkbaarheid die in de ongecorrigeerde gegevens werd gevonden tussen
de Absorb BVS en de XIENCE V voor wat betreft de bovengenoemde parameters, bevestigd.
8.5.3 Propensity-analyse na 2 jaar
Vanaf de gegevensafsluiting op 19 juli 2013, vóór de met de propensity-score gepaarde
analyse, waren in totaal 250 Absorb BVS- en 887 XIENCE V-patiënten gedurende 2 jaar
beschikbaar. Na de paring bleven 178 Absorb BVS- en 293 XIENCE V-patiënten over voor de
vergelijkende analyse.
Resultaten: Na de met de propensity-score gepaarde correctie bleven de 2-jaars MACE-
en TLF-percentages vergelijkbaar voor de Absorb BVS-cohort en de XIENCE V-cohort
(respectievelijk 6,7% vs. 8,9% voor MACE en 6,2% vs. 8,2% voor TLF). De Absorb BVS-
cohort gaf een trend van een lager ID-TLR- en hartdoodpercentage te zien in vergelijking
met de XIENCE V-cohort, hoewel de verschillen niet significant waren. Het 2-jaars TVF-
percentage was ook numeriek lager in de Absorb BVS-groep (7,3% vs. 12,3%, p = 0,09).
De gecorrigeerde zekere/waarschijnlijke percentages voor trombose in steun/stent waren
vergelijkbaar tussen Absorb BVS en XIENCE V na 2 jaar (0,6%; 95% BI [0,01%, 3,09%] vs.
1,4%; 95% BI [0,37%, 3,46%], p = 0,65). Een samenvatting van de belangrijkste gegevens
wordt hieronder weergegeven in tabel 11.
XIENCE V
p-waarde
(N = 66)
5,27% (3,5)
0,44
XIENCE V
p-waarde
(N = 66)
15,27 ±9,50 0,24
23,83 ±12,23 0,99
0,12 ±0,26 0,68
0,08 ±0,28 0,72
p-waarde
0,35
0,92
0,33
0,54
0,80